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Nos recherches portent sur l’étude des pathologies affectant le diaphragme et les autres muscles impliqués dans la respiration. Les muscles respiratoires sont responsables des mouvements l’air dans les poumons, et leur endommagement peut entrainer des troubles respiratoires et même la mort. Certains troubles des muscles respiratoires sont d’origine génétique. C’est par exemple le cas pour les dystrophies musculaires comme la Dystrophie Musculaire de Duchenne ainsi que pour beaucoup d’autres maladies congénitales affectant le muscle squelettique. Chez d’autres patients, l’affaiblissement des muscles respiratoires n’est pas déterminé génétiquement mais plutôt acquise à cause d’autres pathologies. C’est particulièrement fréquent chez les individus gravement atteints qui deviennent dépendants d’un respirateur artificiel dans les soins intensifs en raison d’une condition appelée Dysfonction Diaphragmatique Induite par la Ventilation Mécanique. Nous étudions les mécanismes cellulaires et moléculaires qui contribuent à ces pathologies, en mettant l’accent sur la compréhension des répercutions de ceux-ci sur la fonction physiologique globale et la force des muscles. Notre objectif premier est de développer de nouvelles thérapies qui aideront à inverser et/ou empêcher le développement d’une faiblesse musculaire et une insuffisance respiratoire chez les patients.

Intérêts de Recherche Principaux

  • Rôle de l’inflammation dans la blessure et la réparation musculaire
  • Dysfonction musculaire à l’unité de soins intensifs
  • Anormalités mitochondriales dans la pathologie du muscle respiratoire
  • L’autophagie dans les maladies musculaires
  • L’implication des muscles respiratoires par les maladies génétiques

Projets Majeurs en Cours

Modulation thérapeutique de l’immunité innée dans les maladies génétiques musculaires impliquant le diaphragme:

Nous avons montré que la modulation de certains mécanismes de l’immunité innée (ex., les récepteurs aux chimiokines ou les récepteurs Toll-like) conduisait à des améliorations spectaculaires des fonctions contractiles et réduisait la fibrose musculaire chez la souris mdx, un modèle murin standard de Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD). La souris mdx est un modèle génétique homologue à la DMD humaine et nos études ont largement ciblé le diaphragme car il s’agit du muscle le plus sévèrement affecté. Les macrophages constituent de loin le type de cellules inflammatoires prédominant dans la DMD et les muscles des souris mdx, où ils arborent différents profils phénotypiques caractérisés par une “polarisation” soit inflammatoires (M1) ou alternativement activés/anti-inflammatoires (M2). Le nombre d’autres types de cellules immunitaires est également augmenté dans les muscles dystrophiques et peuvent également moduler ou être modulés par la fonction des macrophages. Notre principe de base est que l’efficacité de la réparation musculaire dépend du maintien d’un équilibre approprié des propriétés M1/M2 des macrophages; une balance excessive dans l’un des deux sens pouvant être dommageable. Étant donné que la balance M1/M2 au sein des muscles est un phénomène complexe et dynamique qui évolue au cours de la pathologie, nous sommes en train de tester l’hypothèse que la modulation immunitaire via des substances pharmacologiques doit être spécifiquement adaptée à la phase de la maladie, guidée par de nouveaux biomarqueurs immunitaires. Ainsi, à la place de l’approche pharmacologique actuelle “Taille unique pour tous“ de la DMD qui consiste en un traitement par des corticostéroïdes, nous pensons qu’une approche médicale précise (“Donner le bon médicament, au bon patient et au bon moment“) peut altérer de manière beaucoup plus efficace les mécanismes inflammatoires et fibrogéniques.

Dysfonctions diaphragmatiques acquises dans l’unité de soins intensifs:

Les patients admis à l’unité des soins intensifs (USI) développent fréquemment une faiblesse musculaire sévère et de l’atrophie, particulièrement lorsqu’ils nécessitent une aide respiratoire artificielle par la ventilation mécanique. Nous avons démontré à la fois chez les modèles animaux et chez l’homme que ce processus affecte préférentiellement le diaphragme au cours d’un processus connu sous le nom de Dysfonction Diaphragmatique Induite par la Ventilation (DDIV). Nous poursuivons ce travail en réalisant des recherches fondamentales et physiologiques axée sur des patients humains, en combinaisons avec des études mécanistiques en culture cellulaire et des modèles animaux. Nous pensons qu’il existe au moins 2 phases qui consiste en : 1) une phase précoce dominée par la dysfonction mitochondriale, le stress oxydant, et une activation exagérée du système immunitaire; et 2) une phase tardive caractérisée par une myogenèse altérée accompagnée d’une atrophie musculaire, de la fibrose et d’une infiltration graisseuse. Notre vision pour l’avenir implique de cerner le cadre de cette mécanique à deux phases dans un paradigme utile cliniquement qui peut être exploité à des fins de diagnostic et de thérapie. De nouveaux biomarqueurs et outils de diagnostic sont en train d’être explorés comme un moyen d’identifier les individus qui sont à une étape particulière du processus pathophysiologique ou à un risque maximal de développer une dysfonction du muscle squelettique. Nous essayons de déterminer si cette information peut s’avérer utile pour guider un traitement personnalisé ainsi que des stratégies de prévention. Pour atteindre ces objectifs, nous avons rassemblé une collection unique de techniques et d’outils incluant : 1) L’analyse fonctionnelle du diaphragme au niveau de l’organe entier (via une stimulation magnétique sans douleur des nerfs phréniques) ainsi qu’au niveau de la fibre isolée grâce à des biopsies musculaires obtenues au cours de chirurgies chez les patients; 2) des méthodes d’imagerie du diaphragme pour permettre de quantifier le volume musculaire, sa forme, et sa densité (contenu graisseux réfléchissant) chez l’humain ; 3) approches protéomiques et métabolomiques expérimentales à la fine pointe de la technologie; et 4) des modèles animaux uniques avec des modifications génétiques des voies de signalisation clés impliquées dans la pathogénèse de la DDIV.